L'11 marzo del 1669 dopo numerosissime scosse di terremoto si aprì una enorme fessura alla base dell'Etna. Altre cinque voragini si aprirono durante quel giorno, e alla sera una sesta e più grande voragine si aprì.Dopo alcune ore, da questa bocca cominciò ad uscire un fiume di lava. Il 29 marzo due grandi bracci di lava accerchiarono il paese di Misterbianco e lo distrussero interamente.
Poche cose furono risparmiate dalla devastante furia della lava: una casetta con due cisterne, un piccolo querceto, il campanile della Chiesa Madre ( "'U Campanarazzu" come amano chiamarlo i Misterbianchesi) alcuni muri della imponente chiesa di S. Nicolò e la chiesetta rurale della Madonna degli Ammalati.Diffuso tra i Misterbianchesi è il culto alla Madonna degli Ammalati, culminante con la festa campestre di settembre.
La seconda domenica di settembre tutti i Misterbianchesi, nello spiazzo antistante la chiesa, con grande fervore, partecipano a questa festa campestre in onore della Madonna che culmina nella tradizionale "Cantata o' chianu", un inno alla Madonna degli Ammalati, uno dei momenti più belli e gioiosi della festa.
Durante l'esodo per sfuggire al fuoco dell'Etna, i Misterbianchesi si fermarono ai piedi di un robusto ulivo e vi appesero la pesante campana di "18 Cantara" dell'antica Chiesa Matrice affinché con i suoi rintocchi chiamasse a raccolta quanti, atterriti e disorientati per quella immane catastrofe, vagavano sperduti per le campagne.
A quel poderoso ulivo fu dato l'appellativo "'Aliva 'Mpittata" (ulivo pettorito, robusto). Nel 1965 un gruppo di Misterbianchesi pose una lapide vicino a questo ulivo per ricordare ai posteri quel drammatico evento.
Mentre la lava continuava a scendere verso Catania, i 3656 profughi misterbianchesi si fermarono in contrada "Milicia" per decidere in quale luogo ricostruire il paese; dopo lunghe ed animate discussioni, non riuscendo a trovare un accordo comune, una parte di questi profughi si diresse a nord di Catania dove fondò il quartiere del Borgo; altri si rifuggiarono in altri paesi;  i 1891 misterbianchesi rimasti in contrada "Milicia"  presentarono istanza al governo per avere concesso di occupare le tenute di Pozzillo e Tiritì (allora proprietà del Monastero di S. Giuliano) in modo da poter ricostruire il paese.Al momento della ricostruzione cercarono in tutti i modi di ricreare, il più fedelmente possibile, l'antico paese.All'incrocio delle prime due strade tracciate nel nuovo sito (oggi via G. Bruno e via G. Matteotti) realizzarono i "Quattro Canti" cioè la prima piazza, sulla quale si affacciarono i quattro palazzi appartenenti alle quattro famiglie più rinomate del paese.
I misterbianchesi costruirono la prima chiesa del nuovo Comune molto simile all'antica Chiesa Madre distrutta dalla colata lavica del 1669.
Ebbene, questa chiesa è quella che oggi è intitolata a S. Nicolò.
Il campanile è l'esatta copia di quello antico, con la differenza ch'è stato costruito a destra e non a sinistra della facciata.
Con la riedificazione della nuova Misterbianco (più a Sud rispetto all'antico abitato), venne iniziata la ricostruzione della nuova Chiesa Madre.
I lavori iniziarono subito dopo il 1670 ma procedettero a rilento per la scarsezza di fondi. Nel 1888 si ricominciò a parlare della facciata che fu ultimata nel 1905.